L’efficacité des médicaments dirigés contre une seule cible thérapeutique, se heurte quelquefois à certaines maladies d’origine multifactorielle pour lesquelles on recommande alors l’utilisation de cocktails de médicaments. Cette démarche n’est cependant pas sans inconvénients, notamment en termes d’effets indésirables accrus, d’interactions médicamenteuses et aussi d’observance du traitement. Ce sont ces inconvénients qui ont conduit à proposer des médicaments dits « combo » qui réunissent dans une même forme pharmaceutique plusieurs principes actifs. Néanmoins ces combos ne règlent pas les problèmes de toxicité et d’interactions. C’est pour apporter une réponse à ces questions qu’a été proposé, dans le cadre d’une démarche de polypharmacologie, le concept des principes actifs pléiotropes.
Un principe actif pléiotrope (Multi-Target Directed Ligand) a été spécialement conçu pour exprimer des effets vis-à-vis de plusieurs cibles, mais toutes d’intérêt thérapeutique. Cette action plurielle doit lui permettre d’exercer une synergie d’effets recherchés « au carré » conduisant, en théorie, à une efficacité clinique supérieure à celle obtenue avec un principe actif ordinaire et même avec une association de principes actifs ordinaires. Un tel principe actif pléiotrope est issu d’un design rigoureux et ne doit pas être confondu avec une drogue ubiquitaire ou promiscuous drug, dont l’absence de sélectivité n’a pas été raisonnée et qui en général ne conduit en clinique qu’à des effets indésirables. En somme, selon le concept des principes actifs pléiotropes, les effets secondaires indésirables des principes actifs ordinaires sont devenus thérapeutiques et en effet ces agents d’effets pluriels sont souvent davantage dénués d’effets délétères relativement aux principes actifs ordinaires. Cela est principalement dû au fait que la synergie obtenue permet de réduire la concentration active administrée et donc de minorer les effets adverses. A cette efficacité accrue et à cette réduction des effets indésirables, il faut ajouter au crédit des substances pléiotropes le fait qu’elles permettent, par ailleurs, de s’affranchir des problèmes d’interactions et d’observance du traitement rencontrés avec les cocktails de médicaments.
Le CERMN conçoit, synthétise et évalue des principes actifs pléiotropes d’intérêt thérapeutique potentiel tout particulièrement dans le traitement des maladies neurodégénératives. A titre d’exemple il a proposé une famille d’agents pléiotropes visant à la fois l’acétylcholinestérase et le récepteur sérotonergique 5-HT4 dont le chef de file, le donécopride est actuellement en phase d’études précliniques réglementaires. De nombreuses autres associations d’activités ont également été conférées à d’autres principes actifs pléiotropes.
Lecoutey C, Hedou D, Freret T, et al. Design of Donecopride, a Dual Serotonin Subtype 4 Receptor Agonist/Acetylcholinesterase Inhibitor with Potential Interest for Alzheimer’s Disease Treatment. Proc Natl Acad Sci 2014;111(36): E3825–E3830. doi.org/10.1073/pnas.1410315111
Rochais C, Lecoutey C, Gaven F, et al. Novel Multitarget-Directed Ligands (MTDLs) with acetylcholinesterase (AChE) inhibitory and serotonergic subtype 4 receptor (5-HT4R) agonist activities as potential agents against Alzheimer’s disease: The design of Donecopride. J Med Chem 2015; 58(7): 3172–3187. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00115
Rochais C, Lecoutey C, Hamidouche K, et al. Donecopride, a Swiss army knife with potential against Alzheimer’s disease. Br J Pharmacol 2020; 177(9): 1988–2005. doi.org/10.1111/bph.14964