L’expertise acquise au cours du développement du programme de cancérologie PYRIMEDIC (en termes d’approches par Fragment-Based Drug design FBDD et Structure-Based Drug Design SBDD) et les connaissances récentes concernant les interactions protéine-protéine à l’échelle moléculaire permettent de faire évoluer les molécules hétéroaromatiques (oligopyridines) développées dans le projet antérieur vers des systèmes PROTACs. Les PROTACs, composés chimériques ciblant la protéolyse, constituent une nouvelle classe de candidats-médicaments. Cette approche permet d’atteindre des cibles auparavant inatteignables et de modifier le fonctionnement des voies dans lesquelles sont impliquées ces protéines cibles. Notre équipe s’intéresse ainsi plus particulièrement aux protéines de la famille Bcl-2, impliquées en oncologie.
L’obtention récente de financements sur AAP Emergents nous permet de nous intéresser à la protéine XIAP, à sa structure, à ses partenaires protéiques et à la perturbation de ses interactions à travers la conception rationnelle de molécules par une approche de FBDD. La caractérisation biophysique des interactions ligand-protéine est possible grâce à l’acquisition récente d’un environnement technique dédié (financements FEDER et RIN) et une caractérisation de mode d’interaction de ces ligands par diffraction de rayons X sera un atout crucial. L’élargissement du réseau de collaborations permet également d’orienter notre projet pour obtenir de nouveaux perturbateurs des IPPs impliqués dans les processus de tumorigenèse [HSP110 /STAT3 et c-IAP1/TRAF2] et vers de nouvelles cibles thérapeutiques bactériennes [systèmes Dlt].
Les connaissances acquises dans le domaine des IPPs impliquées dans les processus neurodégénératifs et en particulier concernant les processus d’auto-assemblage de protéines impliquées dans la formation de fibrilles amènent à envisager de nouvelles cibles thérapeutiques. L’analyse des interactions conduisant à l’auto assemblage de la protéine tau et l’étude par simulation de dynamique moléculaire des étapes précoces de l’agrégation permettront de caractériser des interactions conduisant aux premières apparitions d’agrégats et ainsi de concevoir et de synthétiser des petites molécules peptidomimétiques, comme perturbateurs d’IPPs, pour prévenir la formation de ces premiers oligomères responsables de la pathogenèse. La caractérisation des perturbateurs des interactions liées aux phénomènes précoces amyloïdogéniques dans la maladie d’Alzheimer est envisagée au sein de l’unité à travers l’axe Interactions peptides-membranes et par la mise en œuvre de collaborations complémentaires.
Le groupe Formulation contribue à ce programme transversal, à travers le projet RIN émergent-2020 Alztau en particulier.